IECRCM Odefsey

1. NOME DO MEDICAMENTO

Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg comprimidos revestidos por película.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 200 mg de emtricitabina, cloridrato de rilpivirina
equivalente a 25 mg de rilpivirina e tenofovir alafenamida fumarato equivalente a 25 mg de tenofovir
alafenamida.

Excipientes com efeito conhecido.

Cada comprimido contém 180,3 mg de lactose (sob a forma mono-hidratada).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. Forma Farmacêutica

Comprimido revestido por película.

Comprimido revestido por película, de cor cinzenta, em forma de cápsula, com as dimensões
15 mm x 7 mm, gravados com “GSI” num lado do comprimido e com “255” no outro lado do
comprimido.

4. Informações Clínicas

4.1 Indicações Terapêuticas

Odefsey é indicado para o tratamento de adultos e adolescentes (com 12 anos de idade ou mais, com
um peso corporal de, pelo menos, 35 kg), com infeção pelo vírus da imunodeficiência humana do
tipo 1 (VIH-1), sem mutações conhecidas associadas a resistência à classe dos inibidores não-
nucleosídeos da transcriptase reversa (INNTR), tenofovir ou emtricitabina e com uma carga viral de
ARN VIH-1 ≤ 100.000 cópias/ml (ver secções 4.2, 4.4 e 5.1).

4.2 Posologia e modo de administração

A terapêutica deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento da infeção por VIH.

Posologia

Um comprimido tomado uma vez por dia, com alimentos (ver secção 5.2).

Se um doente se esquecer de uma dose de Odefsey no período de 12 horas após a hora em que é
habitualmente administrada, o doente deve tomar Odefsey com alimentos logo que for possível e
continuar com o esquema de administração habitual. Se um doente se esquecer de uma dose de
Odefsey e tiverem decorrido mais de 12 horas, o doente não deve tomar a dose esquecida e deve
continuar simplesmente com o esquema de toma habitual.

Se o doente vomitar no espaço de 4 horas após tomar Odefsey, deve tomar outro comprimido com
alimentos. Se um doente vomitar mais de 4 horas após tomar Odefsey, não necessita de tomar outra
dose de Odefsey até à próxima dose programada habitual.

Idosos
Não é necessário um ajuste posológico de Odefsey em doentes idosos (ver secção 5.2).

Compromisso renal
Não é necessário um ajuste posológico de Odefsey em adultos ou adolescentes (com, pelo menos,
12 anos de idade e com, pelo menos, 35 kg de peso corporal) com uma depuração da creatinina (CrCl)
estimada ≥ 30 ml/min. Odefsey deve ser descontinuado em doentes com CrCl estimada que diminui
para valores inferiores a 30 ml/min durante o tratamento (ver secção 5.2).

Não é necessário um ajuste posológico de Odefsey em adultos com doença renal terminal (CrCl
estimada < 15 ml/min) sujeitos a hemodiálise crónica. No entanto, Odefsey deve ser, geralmente,
evitado, mas pode ser utilizado com precaução nestes doentes, caso se considere que os potenciais
benefícios superem os potenciais riscos (ver secções 4.4 e 5.2). Nos dias de hemodiálise, Odefsey deve
ser administrado após a conclusão do tratamento de hemodiálise.

Odefsey deve ser evitado em doentes com CrCl estimada ≥ 15 ml/min e < 30 ml/min, ou < 15 ml/min
que não estejam sujeitos a hemodiálise crónica, uma vez que a segurança de Odefsey não foi
estabelecida nestas populações.

Não existem dados disponíveis para fazer recomendações de dose em crianças com menos de 18 anos
com doença renal terminal.

Compromisso hepático
Não é necessário um ajuste posológico de Odefsey em doentes com compromisso hepático ligeiro
(Classe A de Child Pugh) ou moderado (Classe B de Child Pugh). Odefsey deve ser usado com
precaução em doentes com compromisso hepático moderado. Odefsey não foi estudado em doentes
com compromisso hepático grave (Classe C de Child Pugh); portanto, a utilização de Odefsey não é
recomendada em doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica
A segurança e eficácia de Odefsey em crianças com menos de 12 anos de idade, ou com peso < 35 kg,
não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Via oral.

Odefsey deve ser tomado por via oral, uma vez por dia, com alimentos (ver secção 5.2). Devido ao
sabor amargo, é recomendado que o comprimido revestido por película não seja mastigado, esmagado
ou dividido.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Odefsey não deve ser coadministrado com medicamentos que possam causar diminuições
significativas nas concentrações plasmáticas de rilpivirina (devido à indução das enzimas dos
citocromos P450 [CYP]3A ou ao aumento do pH gástrico), que pode resultar em perda do efeito
terapêutico de Odefsey (ver secção 4.5), incluindo:

•  carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína
•  rifabutina, rifampicina, rifapentina
•  omeprazol, esomeprazol, dexlansoprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol
•  dexametasona (doses administradas por via oral e parentérica), exceto nos tratamentos de
dose única
•  hipericão (Hypericum perforatum)

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Embora uma supressão virológica efetiva com terapêutica antirretroviral tenha provado reduzir
substancialmente o risco de transmissão sexual, não pode ser excluída a existência de um risco
residual. Devem ser tomadas precauções para prevenir a transmissão de acordo com as orientações
nacionais.

Falência virológica e desenvolvimento de resistência

Não existem dados suficientes para justificar a utilização em doentes com falência anterior de INNTR.
Os testes de resistência e/ou os dados históricos de resistência devem orientar a utilização de Odefsey
(ver a secção 5.1).

Na análise de eficácia agrupada dos dois estudos clínicos de Fase 3 em adultos (C209 [ECHO] e C215
[THRIVE]) ao longo de 96 semanas, os doentes tratados com emtricitabina/tenofovir disoproxil
fumarato + rilpivirina com uma carga viral inicial de ARN VIH-1 > 100.000 cópias/ml apresentaram
um maior risco de falência virológica (17,6% com rilpivirina versus 7,6% com efavirenz) em
comparação com os doentes com uma carga viral inicial de ARN VIH-1 ≤ 100.000 cópias/ml (5,9%
com rilpivirina versus 2,4% com efavirenz). A taxa de falência virológica em doentes tratados com
emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + rilpivirina na semana 48 e na semana 96 foi de 9,5% e
de 11,5% respetivamente, e de 4,2% e 5,1% no grupo de emtricitabina/tenofovir disoproxil
fumarato + efavirenz. A diferença na taxa de novas falências virológicas referente às análises da
semana 48 à semana 96 entre os grupos de rilpivirina e efavirenz não foi significativa em termos
estatísticos. Os doentes com uma carga viral inicial de ARN VIH-1 > 100.000 cópias/ml que
apresentaram uma falência virológica apresentaram uma taxa mais elevada de resistência emergente ao
tratamento à classe dos INNTR. Dos doentes que apresentaram uma falência virológica à rilpivirina e
dos que apresentaram uma falência virológica ao efavirenz, houve um maior número de doentes sob
tratamento com rilpivirina que desenvolveram resistência associada à lamivudina/emtricitabina (ver
secção 5.1).

Os resultados em adolescentes (12 a menos de 18 anos de idade) no Estudo C213 estiveram
geralmente em sintonia com estes dados (para mais detalhes, ver secção 5.1).

Apenas os adolescentes considerados como tendo boa adesão ao tratamento antirretroviral devem ser
tratados com rilpivirina, uma vez que a adesão subótima pode levar ao desenvolvimento de resistência
e à perda de futuras opções de tratamento.

Cardiovascular

Com doses supraterapêuticas (75 mg uma vez por dia e 300 mg uma vez por dia), a rilpivirina tem sido
associada ao prolongamento do intervalo QTc do eletrocardiograma (ECG) (ver secções 4.5 e 4.9). A
rilpivirina na dose recomendada de 25 mg uma vez por dia não está associada a um efeito clinicamente
relevante no QTc. Odefsey deve ser usado com precaução quando coadministrado com medicamentos
que têm um risco conhecido de Torsade de Pointes.

Doentes coinfetados pelo VIH e vírus da hepatite B ou C

Os doentes com hepatite crónica B ou C em tratamento com terapêutica antirretroviral têm um risco
acrescido de sofrerem reações adversas hepáticas graves e potencialmente fatais.

A segurança e eficácia de Odefsey em doentes coinfetados pelo VIH-1 e pelo vírus da hepatite C
(VHC) não foram estabelecidas.

O tenofovir alafenamida é ativo contra o vírus da hepatite B (VHB). A descontinuação do tratamento
com Odefsey em doentes coinfetados pelo VIH e pelo VHB pode estar associada a exacerbações
agudas graves de hepatite. Os doentes coinfetados pelo VIH e VHB que descontinuaram o tratamento com Odefsey, devem ser cuidadosamente monitorizados com acompanhamento clínico e laboratorial durante, pelo menos, vários meses após a paragem do tratamento.

Doença hepática

A segurança e a eficácia de Odefsey em doentes com doenças hepáticas significativas subjacentes não
foram estabelecidas.

Os doentes com disfunção hepática preexistente, incluindo hepatite crónica ativa, têm uma frequência
aumentada de alterações da função hepática durante a terapêutica antirretroviral combinada (TARC) e
devem ser monitorizados de acordo com a prática clínica. Se, nestes doentes, existir evidência de
agravamento da doença hepática, deve ser considerada a paragem ou descontinuação do tratamento.

Peso e parâmetros metabólicos

Durante a terapêutica antirretroviral pode ocorrer um aumento do peso e dos níveis de lípidos e
glucose no sangue. Estas alterações podem estar, em parte, associadas ao controlo da doença e ao
estilo de vida. Para os lípidos, existe, em alguns casos, evidência de um efeito do tratamento, enquanto
para o aumento do peso não existe uma evidência forte que o relacione com um tratamento em
particular. Para a monitorização dos lípidos e glucose no sangue, é feita referência às orientações
estabelecidas para o tratamento do VIH. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo
clinicamente apropriado.

Disfunção mitocondrial após exposição in utero

Os análogos dos nucleosídeos e nucleótidos podem, num grau variável, ter um impacto na função
mitocondrial, o qual é mais pronunciado com a estavudina, didanosina e zidovudina. Existem
notificações de disfunção mitocondrial em lactentes VIH negativos, expostos in utero e/ou após o
nascimento a análogos dos nucleosídeos; estas estavam relacionadas predominantemente com regimes
contendo zidovudina. As principais reações adversas notificadas são afeções hematológicas (anemia,
neutropenia) e perturbações metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estes acontecimentos
foram com frequência transitórios. Foram notificadas raramente afeções neurológicas de início tardio
(hipertonia, convulsões, comportamento anormal). Desconhece-se presentemente se estas afeções
neurológicas são transitórias ou permanentes. Estes resultados devem ser tidos em consideração em
qualquer criança exposta in utero a análogos dos nucleosídeos e nucleótidos que apresentem sinais
clínicos graves de etiologia desconhecida, especialmente sinais neurológicos. Estes resultados não
afetam as recomendações nacionais atuais para utilizar a terapêutica antirretroviral em mulheres
grávidas para prevenção da transmissão vertical do VIH.

Síndrome de Reativação Imunológica

Em doentes infetados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da TARC,
pode ocorrer uma reação inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais e causar
várias situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reações foram
observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da TARC. Os exemplos relevantes
incluem a retinite por citomegalovírus, as infeções micobacterianas generalizadas e/ou focais e a
pneumonia por Pneumocystis jirovecii . Qualquer sintoma de inflamação deve ser avaliado e, quando
necessário, instituído o tratamento.

A ocorrência de doenças autoimunes (como a doença de Graves e a hepatite autoimune) também foi
notificada no enquadramento de reativação imunológica; contudo, o tempo notificado até ao início é
mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Infeções oportunistas

Os doentes em tratamento com Odefsey podem continuar a desenvolver infeções oportunistas e outras
complicações da infeção pelo VIH e, por isso, devem permanecer sob observação clínica cuidadosa de
médicos com experiência no tratamento de doentes com doenças associadas ao VIH.

Osteonecrose

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada
e/ou exposição prolongada a TARC, apesar de a etiologia ser considerada multifatorial (incluindo a
utilização de corticosteroides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa
corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a procurar aconselhamento médico caso sintam
mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.

Nefrotoxicidade

Não se pode excluir um risco potencial de nefrotoxicidade resultante da exposição crónica a níveis
baixos de tenofovir devido à administração de tenofovir alafenamida (ver secção 5.3).

Doentes com doença renal terminal sujeitos a hemodiálise crónica

De uma forma geral, Odefsey deve ser evitado, mas pode ser utilizado com precaução em adultos com
doença renal terminal (CrCl estimada < 15 ml/min) sujeitos a hemodiálise crónica, se os potenciais
benefícios superarem os potenciais riscos (ver secção 4.2). Num estudo com emtricitabina + tenofovir
alafenamida em associação com elvitegravir + cobicistate na forma de comprimido de associação de
dose fixa (E/C/F/TAF) em adultos infetados pelo VIH-1 com doença renal terminal (CrCl estimada
< 15 ml/min) sujeitos a hemodiálise crónica, a eficácia manteve-se durante 48 semanas, mas a
exposição à emtricitabina foi significativamente mais elevada do que em doentes com função renal
normal. Embora não tenham sido identificadas questões de segurança adicionais, as implicações do
aumento da exposição à emtricitabina permanecem desconhecidas (ver secções 4.8 e 5.2).

Gravidez

Foram observadas exposições inferiores de rilpivirina quando esta foi administrada na dose de 25 mg,
uma vez por dia, durante a gravidez. Nos estudos de Fase 3 (C209 e C215), uma exposição inferior de
rilpivirina, semelhante à observada durante a gravidez, foi associada a um risco acrescido de falência
virológica. Por conseguinte, a carga viral deve ser cuidadosamente monitorizada (ver secções 4.6, 5.1
e 5.2). Em alternativa, pode considerar-se a mudança para outro regime antirretroviral.

Coadministração com outros medicamentos

Alguns medicamentos não devem ser coadministrados com Odefsey (ver secções 4.3 e 4.5).

Odefsey não deve ser administrado com outros medicamentos antirretrovirais (ver secção 4.5).

Odefsey não deve ser coadministrado com outros medicamentos contendo tenofovir alafenamida,
lamivudina, tenofovir disoproxil ou adefovir dipivoxil (ver secção 4.5).

Excipientes

Odefsey contém lactose mono-hidratada. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância
à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este
medicamento.

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido ou seja, é
praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Odefsey está indicado para ser utilizado como regime de tratamento completo da infeção por VIH-1 e
não deve ser coadministrado com outros medicamentos antirretrovirais. Consequentemente, não é
fornecida informação sobre interações medicamentosas com outros antirretrovirais. Os estudos de
interação só foram realizados em adultos.

Emtricitabina

Estudos de interação medicamentosa in vitro e de farmacocinética clínica demonstraram que o
potencial para a ocorrência de interações mediadas pelo CYP envolvendo a emtricitabina com outros
medicamentos é baixa. A coadministração de emtricitabina com medicamentos que são eliminados por
secreção tubular ativa pode aumentar as concentrações da emtricitabina e/ou do medicamento
coadministrado. Os medicamentos que diminuem a função renal podem aumentar as concentrações da
emtricitabina.

Rilpivirina

A rilpivirina é metabolizada principalmente pelo CYP3A. Os medicamentos que induzem ou inibem o CYP3A podem afetar a depuração da rilpivirina (ver secção 5.2). A rilpivirina inibe a glicoproteína P (gpP) in vitro (a concentração inibidora a 50% [IC 50] é de 9,2 µM). Num estudo clínico, a rilpivirina não afetou significativamente a farmacocinética da digoxina. Além disso, num estudo clínico de interação medicamentosa com tenofovir alafenamida, o qual é mais sensível à inibição da gpP intestinal, a rilpivirina não afetou as exposições ao tenofovir alafenamida quando administrado simultaneamente, indicando que a rilpivirina não é um inibidor da gpP in vivo.  

A rilpivirina é um inibidor in vitro do transportador MATE-2K com uma IC50 < 2,7 nM. As implicações clínicas destes resultados são atualmente desconhecidas.

Tenofovir alafenamida

O tenofovir alafenamida é transportado pela gpP e pela proteína de resistência ao cancro da mama
(BCRP). Os medicamentos que afetam a atividade da gpP e da BCRP podem levar a alterações na
absorção do tenofovir alafenamida (ver Tabela 1). Prevê-se que os medicamentos que induzem a
atividade da gpP (por exemplo, a rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) diminuam a
absorção do tenofovir alafenamida, resultando na diminuição da concentração plasmática do tenofovir
alafenamida, o que pode levar à perda do efeito terapêutico de Odefsey e ao desenvolvimento de
resistência. Prevê-se que a coadministração de Odefsey com outros medicamentos que inibem a
atividade da gpP e da BCRP (por exemplo, o cetaconazol, fluconazol, itraconazol, posaconazol,
voriconazol, ciclosporina) aumente a absorção e a concentração plasmática do tenofovir alafenamida.
Com base em dados de um estudo in vitro, não é de esperar que a coadministração de tenofovir
alafenamida e inibidores da xantina oxidase (p. ex., febuxostate) aumente a exposição sistémica ao
tenofovir in vivo.

O tenofovir alafenamida não é um inibidor do CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou
CYP2D6 in vitro. O tenofovir alafenamida não é um inibidor ou indutor do CYP3A in vivo. O
tenofovir alafenamida é um substrato do polipeptídeo de transporte de catiões orgânicos (OATP) 1B1
e OATP1B3 in vitro. A distribuição do tenofovir alafenamida no organismo pode ser afetada pela
atividade do OATP1B1 e do OATP1B3.

Utilização concomitante contraindicada

Observou-se que a coadministração de Odefsey com medicamentos indutores de CYP3A diminui as
concentrações plasmáticas da rilpivirina, o que pode potencialmente levar à perda de resposta
virológica ao Odefsey (ver secção 4.3) e a possível resistência à rilpivirina e à classe dos INNTR.

Observou-se que a coadministração de Odefsey com inibidores da bomba de protões diminui as
concentrações plasmáticas da rilpivirina (devido a um aumento do pH gástrico), o que pode
potencialmente levar a perda de resposta virológica ao Odefsey (ver secção 4.3) e a possível
resistência à rilpivirina e à classe dos INNTR.

Utilização concomitante com recomendação de precaução

Inibidores da enzima CYP
Observou-se que a coadministração de Odefsey com medicamentos que inibem a atividade da enzima
CYP3A aumenta as concentrações plasmáticas de rilpivirina.

Medicamentos que causam prolongamento QT
Odefsey deve ser usado com precaução quando coadministrado com medicamentos com risco
conhecido de Torsade de Pointes (ver secção 4.4).

Outras interações

O tenofovir alafenamida não é um inibidor da uridina difosfato glucuronosiltransferase
(UGT) 1A1 humana in vitro. Não se sabe se a emtricitabina ou o tenofovir alafenamida são inibidores
de outras enzimas UGT. A emtricitabina não inibiu a reação de glucuronidação de um substrato não
específico da UGT in vitro.

As interações entre o Odefsey ou os seu(s) componente(s) individual(ais) e medicamentos
coadministrados estão indicadas na Tabela 1 abaixo (um aumento é indicado como “↑”, uma
diminuição como “↓” e sem alteração como “↔”).

Tabela 1: Interações entre Odefsey ou os seu(s) componente(s) individual(ais) e outros medicamentos

Medicamento por áreas terapêuticasEfeitos sobre os níveis de medicamentos. Alteração média em percentengem das AUC, Cmax, CminRecomendação à coadministração com Odefsy
ANTI-INFECIOSOS
Antifúngicos
Cetoconazol (400 mg uma vez por dia)/RilpivirinaCetoconazol: AUC: ↓ 24% Cmin : ↓ 66% Cmax : ↔Rilpivirina: AUC: ↑ 49% Cmin : ↑ 76% Cmax : ↑ 30% Inibição de CYP3AEsperados: Tenofovir alafenamida: AUC: ↑ Cmax : ↑ Inibição de gpP Interação não estudada com o tenofovir alafenamida. Prevê-se que coadministração do cetoconazol aumente as concentrações plasmáticas do tenofovir alafenamida (inibição de gpP).A coadminstração não é remcomendada
Fluconazol Itraconazol Posaconazol VoriconazolInteração não estudada com qualquer um dos componentes de Odefsey. Prevê-se que a coadministração destes agentes antifúngicos aumente as concentrações plasmáticas da rilpivirina (inibição de CYP3A) e do tenofovir alafenamida (inibição de gpP).A coadministração não é recomendada.
Antimicobacterianos
Rifampicina/RilpivirinaRifampicina: AUC: ↔ Cmin: N/A Cmax: ↔25-desacetil-rifampicina: AUC: ↓ 9% Cmin: N/A Cmax: ↔Rilpivirina: AUC: ↓ 80% Cmin: ↓ 89% Cmax: ↓ 69% Indução de CYP3A Esperados: Tenofovir alafenamida: AUC: ↓ Cmax: ↓ Indução de gpP Interação não estudada com o tenofovir alafenamida. É provável que a coadministração provoque diminuições significativas do tenofovir alafenamida (indução de gpP) nas concentrações plasmáticas.A coadministração é contraindicada.
RifapentinaInteração não estudada com qualquer um dos componentes de Odefsey. É provável que a coadministração provoque diminuições significativas da rilpivirina (indução de CYP3A) e do tenofovir alafenamida (indução de gpP) nas concentrações plasmáticas.A coadministração é contraindicada.
Rifabutina (300 mg uma vez por dia)/Rilpivirina 1Rifabutina (300 mg uma vez por dia)/RilpivirinaRifabutina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔25-O-desacetil-rifabutina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔Rilpivirina: AUC: ↓ 42% Cmin: ↓ 48% Cmax: ↓ 31% Indução de CYP3A Esperados: Tenofovir alafenamida: AUC: ↓ Cmax: ↓ Indução de gpP Interação não estudada com o tenofovir alafenamida. É provável que a coadministração provoque diminuições significativas do tenofovir alafenamida (indução de gpP) nas concentrações plasmáticas.A coadministração é contraindicada.
Antibióticos macrólidos
Claritromicina EritromicinaInteração não estudada com qualquer um dos componentes de Odefsey. A associação de Odefsey com estes antibióticos macrólidos pode provocar um aumento das concentrações plasmáticas de rilpivirina (inibição de CYP3A) e de tenofovir alafenamida (inibição de gpP).A coadministração não é recomendada.
Agentes antivirais
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg uma vez por dia)/RilpivirinaLedipasvir: AUC: ↑ 2% Cmin: ↑ 2% Cmax: ↑ 1%Sofosbuvir: AUC: ↑ 5% Cmax: ↓ 4% Metabolito do sofosbuvir GS-331007: AUC: ↑ 8% Cmin: ↑ 10% Cmax: ↑ 8% Rilpivirina: AUC: ↓ 5% Cmin: ↓ 7% Cmax: ↓ 3%Não são necessários ajustes posológicos.
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg uma vez por dia)/Tenofovir alafenamidaTenofovir alafenamida: AUC: ↑ 32% Cmax: ↑ 3%
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg uma vez por dia)/Rilpivirina2Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔Metabolito do sofosbuvir GS- 331007: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Rilpivirina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔Não são necessários ajustes posológicos.
Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg uma vez por dia)3/ Emtricitabina/Rilpivirina/Tenofovir alafenamida (200 mg/25 mg/25 mg uma vez por dia)Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmin: N/A Cmax: ↔Metabolito do sofosbuvir GS-331007: AUC: ↔ Cmin: N/A Cmax: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Rilpivirina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir alafenamida: AUC: ↑ 52% Cmin: N/A Cmax: ↑ 32%Não são necessários ajustes posológicos.
Sofosbuvir (400 mg uma vez por dia)/Rilpivirina (25 mg uma vez por dia)Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 21%Metabolito do sofosbuvir GS-331007: AUC: ↔ Cmax: ↔ Rilpivirina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔Não são necessários ajustes posológicos.
ANTICONVULSIVANTES
Carbamazepina Oxcarbazepina Fenobarbital FenitoínaInteração não estudada com qualquer um dos componentes de Odefsey. A coadministração pode provocar diminuições significativas de rilpivirina (indução de CYP3A) e de tenofovir alafenamida (indução de gpP) nas concentrações plasmáticas.A coadministração é contraindicada.
GLUCOCORTICOIDES
Dexametasona (sistémica, exceto para uso de dose única)Interação não estudada com qualquer um dos componentes de Odefsey. Esperam-se descidas significativas dependentes da dose nas concentrações plasmáticas de rilpivirina (indução de CYP3A).A coadministração é contraindicada.
INIBIDORES DA BOMBA DE PROTÕES
Omeprazol (20 mg uma vez por dia)/Rilpivirina1Omeprazol: AUC: ↓ 14% Cmin: N/A Cmax: ↓ 14%Rilpivirina: AUC: ↓ 40% Cmin: ↓ 33% Cmax: ↓ 40% Absorção reduzida, aumento do pH gástricoA coadministração é contraindicada
Lansoprazol Rabeprazol Pantoprazol Esomeprazol DexlansoprazolInteração não estudada com qualquer um dos componentes de Odefsey. Esperam-se reduções significativas nas concentrações plasmáticas de rilpivirina (absorção reduzida, aumento no pH gástrico).A coadministração é contraindicada.
MEDICAMENTOS À BASE DE PLANTAS
Hipericão (Hypericum perforatum).Interação não estudada com qualquer um dos componentes de Odefsey. A coadministração pode provocar diminuições significativas de rilpivirina (indução de CYP3A) e de tenofovir alafenamida (indução de gpP) nas concentrações plasmáticas.A coadministração é contraindicada.
ANTAGONISTAS DOS RECETORES H2
Famotidina (40 mg numa dose única tomada 12 horas antes da rilpivirina)/Rilpivirina1Famotidina (40 mg numa dose única tomada 2 horas antes da rilpivirina)/Rilpivirina1 Famotidina (40 mg numa dose única tomada 4 horas após a rilpivirina)/Rilpivirina1 Cimetidina Nizatidina RanitidinaRilpivirina: AUC: ↓ 9% Cmin: N/A Cmax: ↔Rilpivirina: AUC: ↓ 76% Cmin: N/A Cmax: ↓ 85% Absorção reduzida, aumento do pH gástrico Rilpivirina: AUC: ↑ 13% Cmin: N/A Cmax: ↑ 21% Interação não estudada com qualquer um dos componentes de Odefsey. A coadministração pode provocar reduções significativas nas concentrações plasmáticas de rilpivirina (absorção reduzida, aumento do pH gástrico).Só podem ser usados os antagonistas dos recetores H2 que possam ser administrados uma vez por dia. Deve ser usado um esquema posológico restrito com a administração de antagonistas dos recetores H2, pelo menos, 12 horas antes ou, pelo menos, 4 horas depois de Odefsey.
ANTIÁCIDOS
Antiácidos (por exemplo, hidróxido de alumínio ou magnésio, carbonato de cálcio)Interação não estudada com qualquer um dos componentes de Odefsey. A coadministração pode provocar reduções significativas nas concentrações plasmáticas de rilpivirina (absorção reduzida, aumento do pH gástrico).Os antiácidos só podem ser administrados, pelo menos, 2 horas antes ou, pelo menos, 4 horas depois de Odefsey.
CONTRACETIVOS ORAIS
Etinilestradiol (0,035 mg uma vez por dia)/RilpivirinaNoretindrona (1 mg uma vez por dia)/RilpivirinaEtinilestradiol: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↑ 17%Noretindrona: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Rilpivirina: AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔* *com base em controlos históricosNão são necessários ajustes posológicos.
Norgestimato (0,180/0,215/0,250 mg uma vez por dia)/Etinilestradiol (0,025 mg uma vez por dia)/ Emtricitabina/tenofovir alafenamida (200/25 mg uma vez por dia)Norelgestromina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔Norgestrel: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Etinilestradiol: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔Não são necessários ajustes posológicos.
ANALGÉSICOS NARCÓTICOS
Metadona (60-100 mg uma vez por dia, dose individualizada)/RilpivirinaR(-) metadona: AUC: ↓ 16% Cmin: ↓ 22% Cmax: ↓ 14%S(+) metadona: AUC: ↓ 16% Cmin: ↓ 21% Cmax: ↓ 13% Rilpivirina: AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔* *com base em controlos históricosNão são necessários ajustes posológicos.Recomenda-se a monitorização clínica, uma vez que o tratamento de manutenção de metadona pode ter de ser ajustado em alguns doentes.
ANALGÉSICOS
Paracetamol (500 mg numa dose única)/Rilpivirina1Paracetamol: AUC: ↔ Cmin: N/A Cmax: ↔Rilpivirina: AUC: ↔ Cmin: ↑ 26% Cmax: ↔Não são necessários ajustes posológicos.
ANTIARRÍTMICOS
Digoxina/RilpivirinaDigoxina: AUC: ↔ Cmin: N/A Cmax: ↔Não são necessários ajustes posológicos.
ANTICOAGULANTES
Etexilato de dabigatranoInteração não estudada com qualquer um dos componentes de Odefsey.Não pode ser excluído um risco de aumento de dabigatrano nas concentrações plasmáticas (inibição da gpP intestinal).A coadministração deve ser usada com precaução.
IMUNOSSUPRESSORES
CiclosporinaInteração não estudada com qualquer um dos componentes de Odefsey. Prevê-se que a coadministração da ciclosporina aumente as concentrações plasmáticas da rilpivirina (inibição de CYP3A) e do tenofovir alafenamida (inibição de gpP)A coadministração não é recomendada.
ANTIDIABÉTICOS
Metformina (850 mg numa dose única)/RilpivirinaMetformina: AUC: ↔ Cmin: N/A Cmax: ↔Não são necessários ajustes posológicos.
INIBIDORES DA HMG CO-A REDUTASE
Atorvastatina (40 mg uma vez por dia)/Rilpivirina1Atorvastatina: AUC: ↔ Cmin: ↓ 15% Cmax: ↑ 35%Rilpivirina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↓ 9%Não são necessários ajustes posológicos.
INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE TIPO 5 (PDE-5)
Sildenafil (50 mg numa dose única)/Rilpivirina1Sildenafil: AUC: ↔ Cmin: N/A Cmax: ↔Rilpivirina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔Não são necessários ajustes posológicos.
Vardenafil TadalafilInteração não estudada com qualquer um dos componentes de Odefsey. Estes medicamentos pertencem a uma classe para a qual podem ser previstas interações similares.Não são necessários ajustes posológicos.
HIPNÓTICOS/SEDATIVOS
Midazolam (dose única de 2,5 mg, por via oral)/Tenofovir alafenamidaMidazolam (dose única de 1 mg, por via intravenosa)/Tenofovir alafenamidaMidazolam: AUC: ↑ 12% Cmin: N/A Cmax: ↑ 2%Midazolam: AUC: ↑ 8% Cmin: N/A Cmax: ↓ 1%Não são necessários ajustes posológicos.

N/A = não aplicável
1    Este estudo de interação foi realizado com uma dose superior à dose recomendada no que se refere ao cloridrato de
rilpivirina avaliando o efeito máximo no medicamento coadministrado. A recomendação posológica é aplicável à dose
recomendada de 25 mg de rilpivirina uma vez por dia.
2    Estudo realizado com um comprimido de associação de dose fixa de emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil
fumarato.
3    Estudo realizado com 100 mg de voxilaprevir adicionais para atingir as exposições ao voxilaprevir esperadas nos doentes
infetados pelo VHC.

Estudos realizados com outros medicamentos


Com base em estudos de interação medicamentosa realizados com os componentes de Odefsey, não se
esperam interações clinicamente significativas quando o Odefsey é combinado com os seguintes
medicamentos: buprenorfina, naloxona e norbuprenorfina.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/contraceção em homens e mulheres


A utilização de Odefsey deve ser acompanhada pela utilização de contraceção eficaz.


Gravidez


Não existem estudos adequados e bem controlados de Odefsey ou dos seus componentes em mulheres
grávidas.


A quantidade de dados sobre a utilização de tenofovir alafenamida em mulheres grávidas é limitada
(menos de 300 gravidezes expostas). Uma quantidade moderada de dados em mulheres grávidas (entre
300-1000 gravidezes expostas) indicam ausência de malformações ou toxicidade fetal/neonatal com
rilpivirina (ver secções 4.4, 5.1 e 5.2). Foram observadas exposições inferiores de rilpivirina durante a
gravidez. Por conseguinte, a carga viral deve ser cuidadosamente monitorizada. Uma grande
quantidade de dados em mulheres grávidas (mais de 1000 gravidezes expostas) indica ausência de
toxicidade malformativa ou fetal/neonatal associada à emtricitabina.


Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade
reprodutiva (ver secção 5.3) com os componentes de Odefsey.


Odefsey deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o potencial benefício justificar o potencial
risco para o feto.


Amamentação


A emtricitabina é excretada no leite humano. Desconhece-se se a rilpivirina ou o tenofovir
alafenamida são excretados no leite humano. Em estudos em animais demonstrou-se que o tenofovir é
excretado no leite. A rilpivirina é excretada no leite de ratos.


Não existem informações suficientes relativas aos efeitos de todos os componentes de Odefsey em
recém-nascidos/lactentes.


Devido ao potencial de transmissão do VIH e ao potencial de reações adversas em lactentes
amamentados, as mulheres devem receber instruções para não amamentar se estiverem em tratamento
com Odefsey.


Fertilidade


Não existem dados disponíveis referentes ao efeito de Odefsey na fertilidade do ser humano. Estudos
em animais não indicam efeitos nefastos da emtricitabina, do cloridrato de rilpivirina ou do tenofovir
alafenamida na fertilidade (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

 Odefsey pode ter efeitos reduzidos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes
devem estar informados que foi notificada fadiga, tonturas e sonolência durante o tratamento com os
componentes de Odefsey (ver secção 4.8). Tal deve ser tido em conta quando se avaliar a capacidade
de conduzir e utilizar máquinas por parte de um doente.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança


As reações adversas notificadas mais frequentemente nos estudos clínicos em doentes sem terapêutica
prévia que tomaram emtricitabina + tenofovir alafenamida em associação com
elvitegravir + cobicistate foram náuseas (11%), diarreia (7%) e cefaleias (6%). As reações adversas
notificadas mais frequentemente nos estudos clínicos em doentes sem terapêutica prévia que tomaram
cloridrato de rilpivirina em associação com emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato foram
náuseas (9%), tonturas (8%), sonhos anormais (8%), cefaleias (6%), diarreia (5%) e insónia (5%).


Resumo tabelado das reações adversas

A avaliação das reações adversas baseia-se nos dados de segurança de todos os estudos de Fase 2
e 3 nos quais os doentes receberam emtricitabina + tenofovir alafenamida com
elvitegravir + cobicistate sob a forma de um comprimido de associação de dose fixa, em dados
agrupados de doentes que receberam 25 mg de rilpivirina uma vez por dia em associação com outros
medicamentos antirretrovirais nos estudos controlados TMC278-C209 e TMC278-C215, doentes que
receberam Odefsey nos Estudos GS-US-366-1216 e GS-US-366-1160 e na experiência póscomercialização.


As reações adversas da Tabela 2 estão indicadas por classes de sistemas de órgãos e maior frequência
observada. As frequências são definidas como se segue: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100
a < 1/10) ou pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100).

Tabela 2: Lista tabelada de reações adversas

FrequênciaReação adversa
Doenças do sangue e do sistema linfático
Frequentes:diminuição na contagem de leucócitos1, diminuição da hemoglobina1, diminuição na contagem de plaquetas1
Pouco frequentes:anemia2
Doenças do sistema imunitário
Pouco frequentes:Síndrome de reativação imunológica
Doenças do metabolismo e da nutrição
Muito frequentes:aumento do colesterol total (em jejum)1, aumento do colesterol LDL (em jejum)1
Frequentes:redução do apetite1, aumento dos triglicéridos (em jejum)1
Perturbações do foro psiquiátrico
Muito frequentes:insónia1
Frequentes: depressão1, sonhos anormais1,3, perturbações do sono1, humor depressivo1
Doenças do sistema nervoso
Muito frequentes:cefaleias1,3, tonturas1,3
Frequentes:sonolência1
Doenças gastrointestinais
Muito frequentes:náuseas1,3, aumento da amilase pancreática1
Frequentes: dor abdominal1,3, vómitos1,3, aumento da lipase1, desconforto abdominal1, boca seca1, flatulência3, diarreia3
Pouco frequentes:dispepsia3
Doenças hepatobiliares
Muito frequentes:aumento das transaminases (AST e/ou ALT)1
Frequentes:aumento da bilirrubina1
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Frequentes:erupção cutânea1,3
Pouco frequentes: reações cutâneas graves com sintomas sistémicos4, angioedema5,6, prurido3, urticária6
Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Pouco frequentes:artralgia3
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Frequentes:fadiga1,3

1   Reações adversas identificadas a partir de estudos clínicos com rilpivirina.
2   Esta reação adversa não foi observada nos estudos da Fase 3 com emtricitabina + tenofovir alafenamida em associação
com elvitegravir + cobicistate nem nos estudos da Fase 3 com Odefsey, mas foi identificada a partir de estudos clínicos
ou de experiência pós-comercialização da emtricitabina quando utilizada com outros antirretrovirais.
3   Reações adversas identificadas a partir de estudos clínicos com medicamentos contendo emtricitabina + tenofovir
alafenamida.
4   Reação adversa identificada através da vigilância pós-comercialização da emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil
fumarato.
5   Reação adversa identificada através da vigilância pós-comercialização de medicamentos contendo emtricitabina.
6   Reação adversa identificada através da vigilância pós-comercialização de medicamentos contendo tenofovir alafenamida.

Anomalias laboratoriais

Alterações na creatinina sérica para os regimes contendo rilpivirina
Os dados agrupados dos estudos de Fase 3 TMC278-C209 e TMC278-C215 em doentes sem terapêutica prévia demonstraram que a creatinina sérica aumentou e a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) diminui ao longo das 96 semanas de tratamento com rilpivirina. Grande parte deste aumento na creatinina e da diminuição da TFGe ocorreu durante as primeiras quatro semanas do tratamento. Ao longo das 96 semanas de tratamento com rilpivirina foi observada uma alteração média de 0,1 mg/dl (intervalo: -0,3 mg/dl a 0,6 mg/dl) para a creatinina e -13,3 ml/min/1,73 m2 (intervalo: -63,7 ml/min/1,73 m2 a 40,1 ml/min/1,73 m2) para a TFGe. Em doentes que entraram nos estudos com compromisso renal ligeiro ou moderado, o aumento observado da creatinina sérica foi semelhante ao observado em doentes com função renal normal. Estes aumentos não refletem uma alteração na taxa de filtração glomerular (TFG) real.
Alterações nas análises laboratoriais dos lípidos
Nos estudos em doentes sem terapêutica prévia que receberam emtricitabina + tenofovir alafenamida (FTC + TAF) ou emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato (FTC + TDF), ambos administrados com elvitegravir + cobicistate sob a forma de um comprimido de associação de dose fixa, observaramse aumentos dos parâmetros dos lípidos em jejum para o colesterol total, colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e das lipoproteínas de alta densidade (HDL) pelo método direto e triglicéridos na semana 144 nos dois grupos de tratamento em relação ao início. O aumento mediano dos referidos parâmetros desde o início foi superior nos doentes que receberam FTC + TAF em comparação com os doentes que receberam FTC + TDF (p < 0,001 em termos de diferença entre grupos de tratamento para o colesterol total em jejum, colesterol LDL e colesterol HDL direto e triglicéridos). A alteração mediana (Q1, Q3) na razão entre o colesterol total e o colesterol HDL na semana 144 foi 0,2 (-0,3, 0,7) nos doentes que receberam FTC + TAF e 0,1 (-0,4, 0,6) nos doentes que receberam FTC + TDF (p = 0,006 para a diferença entre grupos de tratamento).

A mudança de um regime à base de TDF para Odefsey pode levar a ligeiros aumentos nos parâmetros lipídicos. Num estudo realizado em doentes com supressão virológica que mudaram de FTC/RPV/TDF para Odefsey (Estudo GS-US-366-1216), foram observados no grupo de Odefsey aumentos dos valores em jejum do colesterol total, colesterol LDL direto, colesterol HDL e triglicéridos em relação aos valores basais; não foram observadas alterações clinicamente relevantes em relação ao valor basal dos valores em jejum medianos da razão entre o colesterol total e o colesterol HDL em qualquer um dos grupos de tratamento na semana 96. Num estudo realizado em doentes com supressão virológica que mudaram de EFV/FTC/TDF para Odefsey (Estudo GS-US-366- 1160), foram observadas no grupo de Odefsey diminuições dos valores em jejum do colesterol total e colesterol HDL em relação aos valores basais; não foram observadas alterações clinicamente relevantes em relação ao valor basal dos valores medianos em jejum da razão entre colesterol total e o colesterol HDL, colesterol LDL direto ou triglicéridos em qualquer um dos grupos de tratamento na semana 96.

Cortisol
Nos estudos agrupados de Fase 3 TMC278-C209 e TMC278-C215 em doentes sem terapêutica prévia, na semana 96, observou-se uma alteração média global em relação ao valor basal do cortisol de -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l no grupo de rilpivirina e de -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l no grupo de efavirenz. Na semana 96, a alteração média em relação ao valor basal dos níveis de cortisol estimulado por ACTH foi inferior no grupo de rilpivirina (+18,4 ± 8,36 nmol/l) em comparação com o grupo de efavirenz (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Na semana 96, os valores médios do cortisol basal e do cortisol estimulado por ACTH no grupo da rilpivirina estavam dentro do intervalo normal. Estas alterações aos parâmetros de segurança suprarrenal não foram clinicamente relevantes. Não se observaram sinais ou sintomas clínicos sugestivos de disfunção suprarrenal ou gonadal em adultos

Descrição de reações adversas selecionadas


Parâmetros metabólicos
O peso e os níveis de lípidos e glucose no sangue podem aumentar durante a terapêutica antirretroviral
(ver secção 4.4).


Síndrome de Reativação Imunológica
Em doentes infetados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da TARC, pode
ocorrer uma reação inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais. Também foram
notificadas doenças autoimunes (como a doença de Graves e a hepatite autoimune); contudo, o tempo
até ao início notificado é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o
início do tratamento (ver secção 4.4).


Osteonecrose
Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com fatores de risco
identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a TARC. A sua frequência é
desconhecida (ver secção 4.4).


Reações cutâneas graves
Foram notificadas reações cutâneas graves com sintomas sistémicos durante a experiência
pós-comercialização de emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato, incluindo erupções
cutâneas acompanhadas de febre, bolhas, conjuntivite, angioedema, provas funcionais do fígado
elevadas e/ou eosinofilia.


População pediátrica
A segurança de emtricitabina + tenofovir alafenamida foi avaliada durante 48 semanas num estudo
clínico aberto (GS-US-292-0106), no qual 50 doentes pediátricos com 12 a < 18 anos de idade,
infetados pelo VIH-1, sem terapêutica prévia, receberam emtricitabina + tenofovir alafenamida em
associação com elvitegravir + cobicistate na forma de um comprimido de associação de dose fixa.
Neste estudo, o perfil de segurança em doentes adolescentes foi semelhante ao dos adultos (ver
secção 5.1).


A avaliação de segurança da rilpivirina baseia-se nos dados da semana 48 de um estudo aberto de
grupo único (TMC278-C213) em 36 doentes pediátricos dos 12 aos < 18 anos pesando, pelo menos,
32 kg. Nenhum doente descontinuou a rilpivirina devido a reações adversas. Não foram identificadas
novas reações adversas em comparação com as reações observadas nos adultos. A maioria das reações
adversas foi de Grau 1 ou 2. As reações adversas (todos os graus) muito frequentes foram cefaleias,
depressão, sonolência e náuseas. Não foram notificadas anomalias laboratoriais da AST/ALT de Grau
3-4 ou aumento das transaminases de Grau 3-4 (ver secção 5.1)

Outras populações especiais

Doentes com compromisso renal
A segurança de emtricitabina + tenofovir alafenamida foi avaliada durante 144 semanas num estudo clínico aberto (GS-US-292-0112), no qual 248 doentes infetados pelo VIH-1, uns sem terapêutica prévia (n = 6) e outros com supressão virológica (n = 242), com compromisso renal ligeiro a moderado (taxa de filtração glomerular estimada pelo método de Cockcroft-Gault [TFGeCG]: 30-69 ml/min) foram tratados com emtricitabina + tenofovir alafenamida em associação com elvitegravir + cobicistate na forma de um comprimido de associação de dose fixa. O perfil de segurança em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado foi semelhante ao observado nos doentes com função renal normal (ver secção 5.1).

A segurança de emtricitabina + tenofovir alafenamida foi avaliada durante 48 semanas num estudo clínico aberto de grupo único (GS-US-292-1825), no qual 55 doentes infetados pelo VIH-1 virologicamente suprimidos com doença renal terminal (TFGeCG < 15 ml/min) sujeitos a hemodiálise crónica receberam emtricitabina + tenofovir alafenamida em associação com elvitegravir + cobicistate 21 na forma de um comprimido de associação de dose fixa. Não foram identificadas questões de segurança adicionais em doentes com doença renal terminal sujeitos a hemodiálise crónica a receber emtricitabina + tenofovir alafenamida, administrados com elvitegravir + cobicistate na forma de comprimido de associação de dose fixa (ver secção 5.2).

Doentes coinfetados com o VIH e VHB
Num estudo clínico aberto (GS-US-292-1249), avaliou-se a segurança de emtricitabina + tenofovir alafenamida em associação com elvitegravir e cobicistate na forma de um comprimido de associação de dose fixa (elvitegravir/cobicistate/emtricitabina/tenofovir alafenamida [E/C/F/TAF]) em 72 doentes coinfetados pelo VIH/VHB a receberem tratamento para o VIH, até à semana 48, no qual os doentes mudaram de outro regime antirretroviral (que incluiu TDF em 69 de 72 doentes) para E/C/F/TAF. Com base nestes dados limitados, o perfil de segurança de emtricitabina + tenofovir alafenamida em combinação com elvitegravir e cobicistate na forma de um comprimido de associação de dose fixa, em doentes com coinfeção pelo VIH/VHB, foi semelhante ao observado nos doentes com monoinfeção pelo VIH-1.

Nos doentes coinfetados com o vírus da hepatite B ou C tratados com rilpivirina, a incidência de aumento da enzima hepática foi superior relativamente aos doentes que receberam rilpivirina e que não apresentavam coinfeção. A exposição farmacocinética da rilpivirina nos doentes coinfetados foi comparável à dos doentes sem coinfeção.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente)
ou através dos seguintes contactos:
Direção de Gestão do Risco de Medicamentos
Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53
1749-004 Lisboa
Tel: +351 21 798 73 73
Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)
E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

4.9 Sobredosagem

Se ocorrer sobredosagem, o doente deve necessariamente ser monitorizado para pesquisa de
toxicidade (ver secção 4.8), e deve ser administrada terapêutica de suporte, conforme necessário,
incluindo a observação do estado clínico do doente e a monitorização dos sinais vitais e ECG
(intervalo QT).


Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com Odefsey. É possível remover até 30% da
dose de emtricitabina por hemodiálise. O tenofovir é removido de forma eficaz por hemodiálise com
um coeficiente de extração de aproximadamente 54%. Desconhece-se se a emtricitabina ou o tenofovir
podem ser eliminados por diálise peritoneal. Uma vez que a rilpivirina apresenta uma ligação elevada
às proteínas, é pouco provável que a diálise resulte na remoção significativa da substância ativa. A
gestão adicional deve ser efetuada conforme indicado clinicamente ou recomendado pelo Centro
Antivenenos nacional, caso disponível.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antiviral para uso sistémico; antivirais para o tratamento de infeções
por VIH, associações, código ATC: J05AR19


Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos


A emtricitabina é um inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa (INTR) e um análogo da
2’-deoxicitidina. A emtricitabina é fosforilada por enzimas celulares para formar a emtricitabina
trifosfato. A emtricitabina trifosfato inibe competitivamente a transcriptase reversa (TR) do VIH-1,
o que resulta na terminação da cadeia de ácido desoxirribonucleico (ADN). A emtricitabina possui
atividade contra o VIH-1, o VIH-2 e o VHB.


A rilpivirina é uma diarilpirimidina INNTR do VIH-1. A atividade da rilpivirina é mediada pela
inibição não competitiva da TR do VIH-1. A rilpivirina não inibe as polimerases α, β do ADN celular
humano nem a polimerase γ do ADN mitocondrial.


O tenofovir alafenamida é um inibidor nucleotídeo da transcriptase reversa (INtTR) e um pró-fármaco
do tenofovir (análogo 2’-deoxiadenosina monofosfato). Devido a um aumento da estabilidade
plasmática e da ativação intracelular através da hidrólise pela catepsina A, o tenofovir alafenamida é
mais eficaz do que o tenofovir disoproxil fumarato em concentrar o tenofovir nas células
mononucleares do sangue periférico (CsMSP) (incluindo os linfócitos e outras células alvo do VIH) e
nos macrófagos. O tenofovir intracelular é subsequentemente fosforilado dando origem ao metabolito
ativo tenofovir difosfato. O tenofovir difosfato inibe a RT do VIH, resultando na terminação da cadeia
de ADN. O tenofovir possui atividade contra o VIH-1, o VIH-2 e o VHB.

Atividade antiviral in vitro

As associações de emtricitabina, rilpivirina e tenofovir alafenamida não foram antagonistas e demonstraram ter efeitos sinérgicos entre si em ensaios de atividade antiviral em culturas de células combinadas.

A atividade antiviral de emtricitabina contra isolados laboratoriais e clínicos do VIH-1 foi analisada em linhagens celulares linfoblastóides, na linhagem celular MAGI CCR5 e nas CsMSP. Os valores da concentração eficaz a 50% (CE50) para a emtricitabina encontravam-se no intervalo de 0,0013 a 0,64 µM. A emtricitabina apresentou atividade antiviral em culturas celulares contra os subtipos A, B, C, D, E, F e G do VIH-1 (os valores da CE50 variaram de 0,007 a 0,075 µM) e demonstrou atividade contra o VIH-2 (os valores da CE50 variaram de 0,007 a 1,5 µM).

A rilpivirina apresentou atividade contra as estirpes laboratoriais de VIH-1 de tipo selvagem numa linhagem de células T com infeção aguda, com um valor mediano da CE50 de 0,73 nM (0,27 ng/ml) para o VIH-1/IIIB. A rilpivirina também demonstrou atividade antiviral contra um vasto painel de isolados primários do grupo M de VIH-1 (subtipos A, B, C, D, F, G, H) com valores da CE50 que vão de 0,07 a 1,01 nM (0,03 a 0,37 ng/ml), de isolados primários do grupo O com valores da CE50 que vão de 2,88 a 8,45 nM (1,06 a 3,10 ng/ml), e demonstrou atividade limitada in vitro contra o VIH-2 com valores da CE50 que vão de 2510 a 10.830 nM (920 a 3970 ng/ml).

A atividade antiviral de tenofovir alafenamida contra isolados laboratoriais e clínicos do VIH-1 subtipo B foi analisada em linhagens celulares linfoblastóides, CsMSP, monócitos/macrófagos primários e linfócitos T CD4+. Os valores da EC50 para o tenofovir alafenamida encontravam-se no intervalo de 2,0 a 14,7 nM. O tenofovir alafenamida apresentou atividade antiviral em culturas celulares contra todos os grupos de VIH-1 (M, N, O), incluindo os subtipos A, B, C, D, E, F e G (os valores da CE50 variaram de 0,10 a 12,0 µM) e demonstrou atividade contra o VIH-2 (os valores da CE50 variaram de 0,91 a 2,63 µM).

Resistência


Tendo em conta todos os dados
in vitro disponíveis e os dados gerados em doentes sem terapêutica
prévia, as seguintes mutações associadas a resistência na TR do VIH-1, quando presentes no início,
podem afetar a atividade de Odefsey: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q,
E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L e a
combinação de L100I e K103N.


Um impacto negativo provocado por mutações associadas a INNTR diferentes das que se encontram
descritas acima (por exemplo, as mutações K103N ou L100I como mutações simples), não pode ser
excluído, uma vez que tal não foi estudado
in vivo num número suficiente de doentes.


Tal como acontece com outros medicamentos antirretrovirais, os testes de resistência e/ou os dados
históricos de resistência devem orientar a utilização de Odefsey (ver a secção 4.4).


In vitro
A sensibilidade diminuída à emtricitabina está associada às mutações M184V/I na TR do VIH-1.


As estirpes resistentes à rilpivirina foram selecionadas em culturas celulares iniciadas a partir de
VIH-1 de tipo selvagem de diferentes origens e subtipos, bem como a partir de VIH-1 resistente a
INNTR. As substituições de aminoácidos mais frequentemente observadas que emergiram foram:
L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C e M230I.


Os isolados do VIH-1 com sensibilidade diminuída ao tenofovir alafenamida exprimiram uma
mutação K65R na TR do VIH-1; para além disso, observou-se transitoriamente uma mutação K70E na
TR do VIH-1.


Doentes adultos sem experiência terapêutica prévia
Na análise agrupada à semana 144 dos doentes sem terapêutica antirretroviral prévia a receber
elvitegravir/cobicistate/emtricitabina/tenofovir alafenamida (E/C/F/TAF) dos estudos de fase 3
GS-US-292-0104 e GS-US-292-0111, foi observado o desenvolvimento de uma ou mais mutações
associadas a resistência primária nos isolados de VIH-1 de 12 dos 866 (1,4%) doentes tratados com
E/C/F/TAF. Entre estes 12 isolados de VIH-1, as mutações que emergiram foram a M184V/I (n = 11)
e a K65R/N (n = 2) na TR e a T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) e N155H (n = 2) na
integrase.


Na análise agrupada à semana 96 dos doentes tratados com emtricitabina/tenofovir disoproxil
fumarato (FTC/TDF) + cloridrato de rilpivirina dos estudos clínicos de fase 3 TMC278-C209 e
TMC278-C215, os isolados de VIH-1 de 43 doentes tiveram uma substituição de aminoácidos
associada com a resistência a INNTR (n = 39) ou INTR (n = 41). As mutações associadas à resistência
a INNTR que se desenvolveram mais frequentemente foram: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C,
V189I, H221Y e F227C. A presença de V90I e V189I no início não afetou a resposta. Cinquenta e
dois por cento dos isolados de VIH-1 com resistência emergente no grupo da rilpivirina desenvolveu
concomitantemente mutações associadas aos INNTR e INTR, mais frequentemente a E138K e
M184V. As mutações associadas à resistência a INTR que se desenvolveram em isolados de 3 ou mais
doentes foram: K65R, K70E, M184V/I e K219E.


Até à semana 96, houve menos doentes do grupo de rilpivirina com uma carga viral inicial
≤ 100.000 cópias/ml que apresentaram substituições emergentes associadas à resistência e/ou
resistência fenotípica à rilpivirina (7/288) em comparação com os doentes com uma carga viral inicial
> 100.000 cópias/ml (30/262).


Em doentes com supressão virológica
Um doente com resistência emergente (M184M/I) foi identificado num estudo clínico com doentes
com supressão virológica que mudaram de um regime contendo emtricitabina + tenofovir disoproxil
fumarato para E/C/F/TAF num comprimido de associação de dose fixa (GS-US-292-0109, n = 959).

 

Não foram detetadas mutações associadas a resistência emergentes do tratamento até à semana 96, em
doentes que mudaram para Odefsey de emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato
(FTC/RPV/TDF) ou de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (EFV/FTC/TDF)
(Estudos GS-US-366-1216 e GS-US-366-1160; n = 754).


Doentes coinfetados pelo VIH e VHB
Num estudo clínico em doentes infetados pelo VIH com supressão virológica coinfetados com hepatite
B crónica, que receberam E/C/F/TAF durante 48 semanas (GS-US-292-1249, n = 72), 2 doentes
qualificaram-se para análise de resistência. Nestes 2 doentes, não foram identificadas substituições de
aminoácidos associadas a resistência a qualquer um dos componentes de E/C/F/TAF no VIH-1 ou
VHB.

Dados clínicos


A eficácia clínica de Odefsey foi estabelecida a partir de estudos realizados com
emtricitabina + tenofovir alafenamida quando administrados com elvitegravir + cobicistate sob a
forma de um comprimido de associação de dose fixa de E/C/F/TAF, a partir de estudos realizados com
rilpivirina quando administrada com FTC/TDF como componentes individuais ou sob a forma de um
comprimido de associação de dose fixa de FTC/RPV/TDF e de estudos realizados com Odefsey.


Regimes contendo emtricitabina + tenofovir alafenamida
Doentes adultos infetados com VIH-1 sem terapêutica prévia e com supressão virológica
No Estudo GS-US-292-0104 e no Estudo GS-US-292-0111, os doentes receberam E/C/F/TAF
(n = 866) ou elvitegravir/cobicistate/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (E/C/F/TDF)
(n = 867) uma vez por dia, ambos administrados sob a forma de comprimidos de associação de
dose fixa.

A idade média era de 36 anos (intervalo de 18-76), 85% eram do sexo masculino, 57% eram caucasianos, 25% eram negros e 10% eram asiáticos. O ARN VIH-1 plasmático médio inicial era de 4,5 log10 cópias/ml (intervalo de 1,3-7,0) e 23% tinham cargas virais iniciais > 100.000 cópias/ml. A contagem média inicial de células CD4+ foi de 427 células/mm3 (intervalo de 0-1.360) e 13% tinham uma contagem de células CD4+ < 200 células/mm3.

Nos Estudos GS-US-292-0104 e GS-US-292-0111, E/C/F/TAF demonstrou superioridade estatística na obtenção de ARN VIH-1 < 50 cópias/ml quando comparado com E/C/F/TDF às 144 semanas. A 25 diferença percentual foi de 4,2% (IC 95%: 0,6% a 7,8%). Os resultados agrupados do tratamento às 48 e 144 semanas estão apresentados na Tabela 3.

No Estudo GS-US-292-0109, avaliou-se a eficácia e segurança da mudança de EFV/FTC/TDF, FTC/TDF mais atazanavir (potenciado por cobicistate ou ritonavir), ou E/C/F/TDF para o comprimido de associação de dose fixa de E/C/F/TAF num estudo aleatorizado, aberto em adultos infetados pelo VIH-1 virologicamente suprimidos (ARN VIH-1 < 50 cópias/ml) (n = 959 mudaram para E/C/F/TAF, n = 477 mantiveram-se no regime inicial [SBR]). Os doentes tinham uma idade média de 41 anos (intervalo de 21-77), 89% eram do sexo masculino, 67% eram caucasianos e 19% eram negros. A contagem média inicial de células CD4+ era de 697 células/mm3 (intervalo de 79-1.951).

No Estudo GS-US-292-0109, a mudança de um regime à base de tenofovir disoproxil fumarato para E/C/F/TAF foi superior na manutenção de um ARN VIH-1 < 50 cópias/ml em comparação com a permanência no regime inicial. Os resultados agrupados do tratamento às 48 semanas estão apresentados na Tabela 3

Tabela 3: Resultados virológicos dos Estudos GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 na semana 48 e na semana 144a e GS-US-292-0109 na semana 48a

Tratamento de adultos sem terapêutica prévia nos Estudos GS-US-292-0104 e GS-US-292-0111b Adultos virologicamente suprimidos no Estudotabl GS-US-292-0109
Semana 48Semana 144Semana 48
E/C/F/TAF (n = 866)E/C/F/TDF (n = 867) E/C/F/TAF (n = 866)E/C/F/TDF (n = 867)E/C/F/TAF (n = 959)Regime inicial (n = 477)
ARN VIH-1 < 50 cópias/ml92%90%84%80%97%93%
Diferença entre tratamentos2,0% (IC 95%: -0,7% a 4,7%)4,2% (IC 95%: 0,6% a 7,8%)4,1% (IC 95%: 1,6% a 6,7%, p < 0,001c)
ARN VIH-1 ≥ 50 cópias/mld4%4%5%4%1%1%
Sem dados virológicos na janela da Semana 48 ou 1444%6%11%16%2%6%
Medicamento do estudo descontinuado devido a um AA ou mortee1%2%1%3%1%1%
Medicamento do estudo descontinuado devido a outras razões e último ARN VIH-1 < 50 cópias/ml disponívelf2%4%9%11%1%4%
Falta de dados durante a janela embora em tratamento com o medicamento do estudo1%< 1%1%1%0%< 1%
ARN VIH-1 < 20 cópias/ml84%84%81%76%
Diferença entre tratamentos0,4% (IC 95%: -3,0% a 3,8%)5,4% (IC 95%: 1,5% a 9,2%)
Proporção (%) de doentes com ARN VIH-1 < 50 cópias/ml por regime de tratamento anteriord
EFV/FTC/TDF96%90%
FTC/TDF mais atazanavir potenciado97%92%
E/C/F/TDF98%97%

a   A janela da semana 48 encontrava-se entre o dia  294 e 377 (inclusive); a janela da semana 144 encontrava-se entre o
      dia 966 e 1049 (inclusive).
b   Em ambos os estudos, os doentes foram estratificados em função do ARN VIH-1 inicial (≤ 100.000 cópias/ml,
      > 100.000 cópias/ml a ≤ 400.000 cópias/ml ou > 400.000 cópias/ml), da contagem de células CD4+ (< 50 células/μl,
     50-199 células/μl ou ≥ 200 células/μl) e por região (EUA ou exterior aos EUA).
c   O valor de P para o teste de superioridade que comparava as percentagens de sucesso virológico foi o teste estratificado
     CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) em função do regime de tratamento anterior (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF mais
     atazanavir potenciado ou E/C/F/TDF).
d   Inclui doentes com ≥ 50 cópias/ml na janela da semana 48 ou semana144; doentes que interromperam precocemente
     devido a falta ou perda de eficácia; doentes que descontinuaram por outras razões diferentes de um acontecimento
     adverso (AA), morte ou falta ou perda de eficácia e que na altura da interrupção tinham um valor viral ≥ 50 cópias/ml.
e   Inclui doentes que descontinuaram devido a um AA ou morte em qualquer ponto de tempo ao longo de toda a janela de
     tempo desde o dia 1 se resultasse na ausência de dados virológicos em tratamento durante a janela especificada.
f   Inclui doentes que descontinuaram por outras razões diferentes de um AA, morte ou falta ou perda de eficácia; p. ex.,
    retiraram o consentimento, perdidos para o seguimento, etc.

Nos Estudos GS-US-292-0104 e GS-US-292-0111, a taxa de sucesso virológico foi semelhante nos subgrupos de doentes (idade, sexo, raça, ARN VIH-1 inicial ou contagem inicial de células CD4+).

O aumento médio desde o início na contagem de células CD4+ foi de 230 células/mm3 nos doentes tratados com E/C/F/TAF e de 211 células/mm3 nos doentes tratados com E/C/F/TDF (p = 0,024) na semana 48 e de 326 células/mm3 nos doentes tratados com E/C/F/TAF e de 305 células/mm3 em doentes tratados com E/C/F/TDF (p = 0,06) às 144 semanas.

Regimes contendo rilpivirina Doentes adultos infetados pelo VIH-1 sem terapêutica prévia A eficácia de rilpivirina baseia-se nas análises de dados de 96 semanas de dois estudos controlados aleatorizados, em dupla ocultação realizados em doentes sem terapêutica prévia (TMC278-C209 e o subconjunto de emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato do TMC278-C215).

Na análise agrupada de 1.096 doentes dos estudos TMC278-C209 e TMC278-C215 que receberam um regime de base (BR) com FTC/TDF, as características demográficas e iniciais foram equilibradas entre os grupos rilpivirina e efavirenz (EFV). A idade mediana foi de 36 anos, 78% eram do sexo masculino; 62% eram caucasianos e 24% eram negros/afro-americanos. O ARN VIH-1 plasmático mediano era de 5,0 log10 cópias/ml e a contagem média de células CD4+ era de 255 células/mm3.

Na Tabela 4 está apresentada a resposta global e a análise da resposta virológica (ARN VIH-1 < 50 cópias/ml) por subgrupos às 48 semanas e 96 semanas, e a falência virológica por carga viral inicial (dados agrupados dos dois estudos clínicos de Fase 3, o TMC278-C209 e o TMC278-C215, em doentes tratados com o regime de base FTC/TDF).

Tabela 4: Resultados virológicos do tratamento aleatorizado dos Estudos TMC278-C209 e TMC278-C215 (dados agrupados dos doentes tratados com cloridrato de rilpivirina ou efavirenz em associação com FTC/TDF) na semana 48 (primária) e na semana 96

RPV + FTC/TDF (n = 550)EFV + FTC/TDF (n = 546)RPV + FTC/TDF (n = 550)EFV + FTC/TDF (n = 546)
Semana 48Semana 96
Resposta global (ARN VIH-1 < 50 cópias/ml (TLOVRa))b83,5% (459/550)82,4% (450/546)76,9% (423/550)77,3% (422/546)
Por carga viral inicial (cópias/ml)
≤ 100.00089,6% (258/288)84,8% (217/256)83,7% (241/288)80,8% (206/255)
> 100.00076,7% (201/262)80,3% (233/290)69,5% (182/262)74,2% (216/291)
Sem resposta
Falência virológica (todos os doentes)9,5% (52/550)4,2% (23/546)11,5% (63/550)c5,1% (28/546)d
Por carga viral inicial (cópias/ml)
≤ 100.0004,2% (12/288)2,3% (6/256)5,9% (17/288)2,4% (6/255)
> 100.00015,3% (40/262)5,9% (17/290)17,6% (46/262)7,6% (22/291)
Morte00,2% (1/546)00,7% (4/546)
Descontinuado devido a acontecimento adverso (AA)2,2% (12/550)7,1% (39/546)3,6% (20/550)8,1% (44/546)
Descontinuado por razão não ligada a AAe4,9% (27/550)6,0% (33/546)8% (44/550)8,8% (48/546)

EFV = efavirenz; RPV = rilpivirina
a   ITT TLOVR = Tempo de intenção de tratar para perda da resposta virológica.
b   A diferença da taxa de resposta na semana 48 é de 1% (intervalo de confiança de 95%, -3% a 6%) utilizando a
     aproximação normal.
c   Verificaram-se 17 novas falências virológicas  entre a análise primária da semana 48 e a da semana 96 (6 doentes com
     carga viral inicial ≤ 100.000 cópias/ml e 11 doentes com carga viral inicial > 100.000 cópias/ml). Surgiram igualmente
     reclassificações na análise primária da semana 48, sendo a mais frequente a reclassificação da falência virológica para
     descontinuação por motivos não relacionados com AA.
d   Verificaram-se 10 novas falências virológicas entre a análise primária da semana 48 e a da semana 96 (3 doentes com
     carga viral inicial ≤ 100.000 cópias/ml e 7 doentes com carga viral inicial > 100.000 cópias/ml). Surgiram igualmente
     reclassificações na análise primária da semana 48, sendo a mais frequente a reclassificação de falência virológica para
     descontinuação por motivos não relacionados com AA.
e   Por exemplo, doentes perdidos para o seguimento, não adesão, doentes que retiraram o consentimento.

O FTC/TDF + cloridrato de rilpivirina foi não inferior em atingir o ARN VIH-1 < 50 cópias/ml em comparação com FTC/TDF + efavirenz.

Regime com Odefsey Doentes adultos com infeção pelo VIH-1 e supressão virológica No Estudo GS-US-366-1216, a eficácia e a segurança da mudança de FTC/RPV/TDF para Odefsey foram avaliadas num estudo aleatorizado em dupla ocultação, em adultos com infeção pelo VIH-1 e supressão virológica. A média da idade dos doentes foi de 45 anos (intervalo de 23-72), 90% eram homens, 75% eram de raça caucasiana e 19% eram de raça negra. A contagem média inicial das células CD4+ foi de 709 células/mm3 (intervalo de 104-2.527).

No Estudo GS-US-366-1160, a eficácia e a segurança da mudança de EFV/FTC/TDF para Odefsey foram avaliadas num estudo aleatorizado em dupla ocultação, em adultos com infeção pelo VIH-1 e supressão virológica. A média da idade dos doentes foi de 48 anos (intervalo de 19−76), 87% eram homens, 67% eram de raça caucasiana e 27% eram de raça negra. A contagem média inicial das células CD4+ foi de 700 células/mm3 (intervalo de 140-1.862).

Os resultados do tratamento nos Estudos GS-US-366-1216 e GS-US-366-1160 são apresentados na Tabela 5.

Tabela 5: Resultados virológicos dos Estudos GS-US-366-1216 e GS-US-366-1160 nas semanas 48a e 96b

GS-US-366-1216GS-US-366-1160
Semana 48Semana 96Semana 48Semana 96
ODE (n = 316TC/RPV/ TDF (n = 313)cODE (n = 316)FTC/RPV/ TDF (n = 313)cODE (n = 438)EFV/FTC /TDF (n = 437)ODE (n = 438)EFV/FTC/ TDF (n = 437)
ARN VIH-1 < 50 cópias/ml94%94%89%88%90%92%85%85%
Diferença do tratamento-0,3% (IC 95%: -4,2% a 3,7%)0,7% (IC 95%: -4,3% a 5,8%)-2,0% (IC 95%: -5,9% a 1,8%)0% (IC 95%: -4,8% a 4,8%)
ARN VIH-1 ≥ 50 cópias/mld1%0%1%1%1%1%1%1%
Sem dados virológicos na janela da Semana 48 ou 966%6%10%11%9%7%14%14%
Medicamento do estudo descontinuado devido a AA ou morte e último ARN VIH-1 < 50 cópias/ml disponível2%1%2%3%3%1%4%3%
Medicamento do estudo descontinuado devido a outras razões e último ARN VIH-1 < 50 cópias/mle disponível4%4%8%8%5%5%10%11%
Falta de dados durante a janela embora em tratamento com o medicamento do estudo<1%1%1%01%1%<1%0

ODE = Odefsey
a   A janela da semana 48 encontrava-se entre o dia 295 e 378 (inclusive).
b   A janela da semana 96 encontrava-se entre o dia 631 e 714 (inclusive).
c   Um doente que não estava a receber FTC/RPV/TDF antes do rastreio foi excluído da análise.
d   Inclui doentes com ≥ 50 cópias/ml na janela da semana 48 ou semana 96; doentes que descontinuaram precocemente
     devido a falta ou perda de eficácia; doentes que  descontinuaram por outras razões além da falta ou perda de eficácia e que
     na altura da descontinuação tinham um valor viral ≥ 50 cópias/ml.
e   Inclui doentes que descontinuaram por outras razões para além de um acontecimento adverso (AA), morte ou falta ou
     perda de eficácia como, por exemplo, doentes que retiraram o consentimento, perdidos para o seguimento, etc.

Na semana 96, a mudança para Odefsey foi não inferior na manutenção de ARN VIH-1 < 50 cópias/ml quando comparado com os doentes que se mantiveram com FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF nos respetivos estudos.

No Estudo GS-US-366-1216, a alteração média desde o valor basal na contagem de células CD4+ na semana 96 foi de 12 células/mm3 nos doentes que mudaram para Odefsey e de 16 células/mm3 nos doentes que se mantiveram com FTC/RPV/TDF. No Estudo GS-US-366-1160, a alteração média desde o valor basal na contagem de células CD4+ na semana 96 foi de 12 células/mm3 nos doentes que mudaram para Odefsey e de 6 células/mm3 nos doentes que permaneceram com EFV/FTC/TDF.

Doentes adultos com infeção pelo VIH-1 com compromisso renal ligeiro a moderado No Estudo GS-US-292-0112, foram avaliadas a eficácia e a segurança de E/C/F/TAF na forma de comprimido de associação de dose fixa num estudo clínico aberto com 242 doentes infetados pelo VIH-1 virologicamente suprimidos com compromisso renal ligeiro a moderado (TFGeCG: 30 a 69 ml/min).

A idade média era de 58 anos (intervalo de 24-82), com 63 doentes (26%) com idade ≥ 65 anos. Setenta e nove por cento eram do sexo masculino, 63% eram caucasianos, 18% eram negros e 14% eram asiáticos. Trinta e cinco por cento dos doentes estavam a ser tratados com um regime que não continha tenofovir disoproxil fumarato. No início, a TFGeCG mediana era de 56 ml/min e 33% dos doentes tinham uma TFGeCG entre 30 a 49 ml/min. A contagem média inicial de células CD4+ era de 664 células/mm3 (intervalo de 126-1.813).

Na semana 144, 83,1% (197/237 doentes) mantiveram um ARN VIH-1 < 50 cópias/ml após a mudança para E/C/F/TAF na forma de comprimido de associação de dose fixa.

No estudo GS-US-292-1825, foram avaliadas a eficácia e a segurança de E/C/F/TAF num estudo clínico aberto de grupo único com 55 adultos infetados pelo VIH-1 com doença renal terminal (TFGeCG < 15 ml/min) sujeitos a hemodiálise crónica durante, pelo menos, 6 meses antes de mudarem para E/C/F/TAF. Os doentes estavam virologicamente suprimidos (ARN VIH-1 < 50 cópias/ml) durante, pelo menos, 6 meses antes de mudarem.

A idade média foi de 48 anos (intervalo 23-64). Setenta e seis por cento eram do sexo masculino, 82% eram de raça negra e 18% eram de raça caucasiana. Quinze por cento dos doentes foram identificados como hispânicos/latinos. A contagem média inicial de células CD4+ era de 545 células/mm3 (intervalo 205-1.473). Na semana 48, 81,8% (45/55 doentes) mantiveram um ARN VIH-1 < 50 cópias/ml após a mudança para E/C/F/TAF. Não houve alterações clinicamente significativas nas análises laboratoriais dos lípidos em jejum nos doentes que mudaram.

Doentes coinfetados pelo VIH e VHB
No estudo aberto GS-US-292-1249, a eficácia e a segurança de E/C/F/TAF foram avaliadas em doentes adultos coinfetados pelo VIH-1 e hepatite B crónica. Sessenta e nove dos 72 doentes estavam sob terapêutica antirretroviral prévia contendo TDF. No início do tratamento com E/C/F/TAF, os 72 doentes tinham apresentado supressão do VIH (ARN VIH-1 < 50 cópias/ml) durante, pelo menos, 6 meses com ou sem supressão do ADN do VHB e apresentavam função hepática compensada. A idade média era de 50 anos (intervalo 28-67), 92% dos doentes eram do sexo masculino, 69% eram caucasianos, 18% eram negros e 10% eram asiáticos. A contagem média de células CD4+ no início do estudo era de 636 células/mm3 (intervalo 263-1.498). Oitenta e seis por cento dos doentes (62/72) apresentavam supressão do VHB (ADN VHB < 29 UI/ml) e 42% (30/72) eram positivos para AgHBe no início do estudo.

Dos doentes que eram positivos para AgHBe no início do estudo, 1/30 (3,3%) alcançou seroconversão para anti-HBe na semana 48. Dos doentes que eram positivos para AgHBs no início do estudo, 3/70 (4,3%) alcançaram seroconversão para anti-HBs na semana 48.

Na semana 48, 92% dos doentes (66/72) mantiveram um ARN VIH-1 < 50 cópias/ml após a mudança para E/C/F/TAF. A alteração média desde o início do estudo na contagem de células CD4+ na semana 48 foi de -2 células/mm3. Noventa e dois por cento (66/72 doentes) apresentavam ADN VHB < 29 UI/ml utilizando uma análise em falta = falência na semana 48. Dos 62 doentes que apresentavam supressão do VHB no início do estudo, 59 permaneceram com supressão e 3 apresentaram dados em falta. Dos 10 doentes que não apresentavam supressão do VHB no início do estudo (ADN VHB ≥ 29 UI/ml), 7 passaram a apresentar supressão, 2 permaneceram com níveis detetáveis e 1 apresentou dados em falta. A normalização da alanina aminotransferase (ALT) foi alcançada em 40% (4/10) dos doentes com ALT superior ao limite superior do normal (LSN) no início do estudo.

Existem dados clínicos limitados sobre a utilização de E/C/F/TAF em doentes coinfetados por VIH/VHB sem experiência terapêutica prévia.

Alterações nas determinações da densidade mineral óssea
Em estudos realizados em doentes adultos sem terapêutica prévia, E/C/F/TAF foi associado a reduções menores da densidade mineral óssea (DMO) em comparação com E/C/F/TDF após 144 semanas de tratamento, determinadas por absorciometria de Raios X de dupla energia (DXA) da anca (alteração média: -0,8% versus -3,4%, p < 0,001) e da coluna lombar (alteração média: -0,9% versus -3,0%, p < 0,001).

Observaram-se pequenas melhorias na DMO às 48 semanas, após a mudança para E/C/F/TAF, comparativamente com a manutenção num regime contendo tenofovir disoproxil fumarato.

Em estudos com Odefsey em doentes adultos com supressão virológica, foram observados aumentos da DMO às 96 semanas após a mudança para Odefsey em comparação com alterações mínimas com a manutenção do tratamento com FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF na anca (alteração média de 1,6% para Odefsey versus -0,6% para FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,8% para Odefsey versus -0,6% para EFV/FTC/TDF, p < 0,001) e na coluna vertebral (alteração média de 2,0% para Odefsey versus -0,3% para FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,7% para Odefsey versus 0,1% para EFV/FTC/TDF, p < 0,001).

Alterações nas determinações da função renal
Em estudos realizados em doentes adultos sem terapêutica prévia, E/C/F/TAF foi associado a um impacto menor nos parâmetros de segurança renal (determinados após 144 semanas de tratamento pela TFGeCG e a razão entre a proteína na urina e a creatinina [UPCR] e, após 96 semanas de tratamento, pela razão entre a albumina na urina e a creatinina [UACR]) em comparação com E/C/F/TDF. Durante as 144 semanas de tratamento, nenhum indivíduo descontinuou E/C/F/TAF devido a um acontecimento adverso renal resultante do tratamento em comparação com os 12 indivíduos que descontinuaram E/C/F/TDF (p < 0,001). Em estudos realizados em doentes adultos com supressão virológica, verificaram-se, ao longo das 96 semanas de tratamento, alterações mínimas ou diminuições da albuminúria (UACR) em doentes que receberam Odefsey em comparação com aumentos em relação ao valor basal em doentes que se mantiveram com FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF. Ver também secção 4.4.

População pediátrica

Regime de emtricitabina + tenofovir alafenamida
No Estudo GS-US-292-0106, avaliou-se a eficácia, segurança e farmacocinética de E/C/F/TAF na forma de comprimido de associação de dose fixa num estudo aberto em 50 adolescentes infetados pelo VIH-1 sem terapêutica prévia. Os doentes tinham uma idade média de 15 anos (intervalo de 12 a 17), 56% eram do sexo feminino, 12% eram asiáticos e 88% eram negros. No início, o ARN VIH-1 plasmático mediano era de 4,7 log10 cópias/ml, a contagem média de células CD4+ era de 456 células/mm3 (intervalo de 95 a 1.110) e a % mediana de CD4+ era de 23% (intervalo de 7 a 45). Globalmente, 22% apresentavam um ARN VIH-1 plasmático inicial > 100.000 cópias/ml.

Às 48 semanas, 92% (46/50) atingiram um ARN VIH-1 < 50 cópias/ml, semelhante às taxas de resposta observadas nos estudos realizados em adultos com infeção pelo VIH-1 sem terapêutica prévia. Não se detetou resistência emergente a E/C/F/TAF até à semana 48.

Regime contendo rilpivirina
A farmacocinética, segurança, tolerabilidade e eficácia de 25 mg de rilpivirina uma vez por dia, em associação com um regime de base selecionado pelo investigador contendo dois INTR, foram avaliadas no Estudo TMC278-C213, um estudo com um grupo único e aberto, de Fase 2 em doentes pediátricos infetados com VIH-1, sem tratamento antirretroviral prévio, dos 12 aos < 18 anos e com um peso de, pelo menos, 32 kg. A duração mediana da exposição dos doentes foi de 63,5 semanas.

Trinta e seis doentes tinham uma idade mediana de 14,5 anos e 55,6% eram do sexo feminino, 88,9% eram negros e 11,1% eram asiáticos. O ARN VIH-1 plasmático mediano inicial era de31 4,8 log10 cópias/ml e a contagem mediana inicial de células CD4+ era de 414 células/mm3. A proporção de doentes com ARN VIH-1 < 50 cópias/ml na semana 48 (TLOVR) foi de 72,2% (26/36). A associação de INTR mais frequentemente utilizada juntamente com a rilpivirina foi FTC/TDF (24 indivíduos [66,7%]).

A proporção de respondedores foi mais elevada nos indivíduos com uma carga viral inicial ≤ 100.000 cópias/ml (78,6%, 22/28) em comparação com os que tinham uma carga viral inicial > 100.000 cópias/ml (50,0%, 4/8). A proporção de falências virológicas foi de 22,2% (8/36).

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Odefsey em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da infeção humana pelo VIH-1 (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

Gravidez

A rilpivirina (um dos componentes de Odefsey), em combinação com um regime de base, foi avaliada no estudo TMC114HIV3015 em 19 mulheres grávidas durante o 2.º e 3.º trimestres e no pós-parto. Os dados farmacocinéticos demonstram que a exposição total (AUC) da rilpivirina, como parte integrante de um regime antirretroviral, foi aproximadamente 30% inferior durante a gravidez, em comparação com o pós-parto (6-12 semanas). A resposta virológica foi, de uma maneira geral, preservada ao longo do estudo: das 12 doentes que completaram o estudo, 10 apresentaram supressão no final do estudo; nas restantes 2 doentes, observou-se um aumento da carga viral apenas no pós-parto, suspeitando-se que, pelo menos, para 1 doente, tal tenha sido devido a adesão subóptima. Não ocorreu a transmissão de mãe para o filho no total dos 10 recém-nascidos de mães que completaram o estudo e para as quais estava disponível o estado relativamente ao VIH. A rilpivirina foi bem tolerada durante a gravidez e no pós-parto. Não se verificaram novos achados de segurança em comparação com o perfil de segurança conhecido da rilpivirina em adultos infetados por VIH-1 (ver secções 4.4 e 5.2).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Odefsey: As exposições à emtricitabina e tenofovir alafenamida foram bioequivalentes ao comparar um comprimido revestido por película de Odefsey de 200/25/25 mg com um comprimido de associação de dose fixa de elvitegravir/cobicistate/emtricitabina/tenofovir alafenamida (150/150/200/10 mg) após a administração de uma dose única a indivíduos saudáveis (n = 82) no estado pósprandial. As exposições à rilpivirina foram bioequivalentes ao comparar o Odefsey 200/25/25 mg a um comprimido revestido por película de 25 mg de rilpivirina (sob a forma de cloridrato) após a administração de uma dose única a indivíduos saudáveis (n = 95) no estado pósprandial.

A emtricitabina é rápida e extensamente absorvida após administração oral, com as concentrações plasmáticas máximas a ocorrerem 1 a 2 horas após a dose. Após a administração oral de doses múltiplas de emtricitabina a 20 indivíduos infetados pelo VIH-1, a área sob a curva da concentração plasmática versus tempo (média ± DP) durante um intervalo de dose de 24 horas (AUC) foi de 10,0 ± 3,1 h•µg/ml. A concentração mínima média plasmática no estado de equilíbrio 24 horas após a dose foi igual ou maior do que o valor da CI90 média in vitro da atividade anti-VIH-1. A biodisponibilidade absoluta da emtricitabina em cápsulas de 200 mg foi estimada em 93%. A exposição sistémica à emtricitabina não foi afetada quando a emtricitabina foi administrada com alimentos.

Após a administração oral, a concentração plasmática máxima de rilpivirina é geralmente atingida nas 4 a 5 horas seguintes. A biodisponibilidade absoluta da rilpivirina é desconhecida. Em relação ao estado de jejum, a administração de Odefsey com alimentos em indivíduos adultos saudáveis resultou no aumento da exposição à rilpivirina (AUC) em 13 a 72%.32.

O tenofovir alafenamida é rapidamente absorvido após administração oral, com as concentrações plasmáticas máximas a ocorrerem 15 a 45 minutos após a dose. Em relação ao estado de jejum, a administração de Odefsey com alimentos em indivíduos adultos saudáveis resultou no aumento da exposição ao tenofovir alafenamida (AUC) em 45 a 53%.

Recomenda-se que Odefsey seja administrado com alimentos.

Distribuição

A ligação in vitro da emtricitabina às proteínas plasmáticas humanas foi < 4% e independente da concentração dentro do intervalo 0,02 a 200 µg/ml.

A ligação in vitro da rilpivirina às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 99,7%, especialmente à albumina.

A ligação in vitro do tenofovir às proteínas plasmáticas humanas foi < 0,7% e é independente da concentração no intervalo 0,01 a 25 µg/ml. A ligação ex vivo de tenofovir alafenamida às proteínas do plasma humano, em amostras recolhidas durante os estudos clínicos, foi de aproximadamente 80%.

Biotransformação

A biotransformação da emtricitabina inclui a oxidação da fração tiol para formar os diastereoisómeros 3’sulfóxido (~ 9% da dose) e a conjugação com o ácido glucurónico para formar o 2’O-glucuronido (aproximadamente 4% da dose). A emtricitabina não inibiu o metabolismo do medicamento in vitro mediado por qualquer uma das principais isoformas humanas CYP envolvidas na biotransformação do medicamento. Além disso, a emtricitabina não inibiu a uridina-5’-difosfoglucuronil transferase (UGT), a enzima responsável pela glucuronidação.

Experiências in vitro indicam que o cloridrato de rilpivirina é primeiramente submetido a metabolismo oxidativo mediado pelo sistema CYP3A.

O metabolismo é uma importante via de eliminação para o tenofovir alafenamida no ser humano, sendo responsável por > 80% de uma dose oral. Estudos in vitro demonstraram que o tenofovir alafenamida é metabolizado dando origem ao tenofovir (metabolito principal) pela catepsina A nas CsMSP (incluindo os linfócitos e outras células alvo do VIH) e macrófagos; e pela carboxilesterase-1 nos hepatócitos. In vivo, o tenofovir alafenamida é hidrolisado nas células de modo a formar tenofovir (metabolito principal), o qual é fosforilado dando origem ao metabolito ativo tenofovir difosfato. Em estudos clínicos no ser humano, uma dose oral de 10 mg de tenofovir alafenamida administrado com emtricitabina, cobicistate e elvitegravir resultou em concentrações de tenofovir difosfato > 4 vezes superiores nas CsMSP e concentrações > 90% inferiores de tenofovir no plasma em comparação com uma dose oral de 245 mg de tenofovir disoproxil (sob a forma de fumarato) administrado com emtricitabina, cobicistate e elvitegravir.

O tenofovir alafenamida in vitro não é metabolizado pelo CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, ou CYP2D6. O tenofovir alafenamida é minimamente metabolizado pelo CYP3A4. A exposição ao tenofovir alafenamida não foi significativamente afetada com a coadministração da sonda efavirenz, um indutor moderado do CYP3A. Após a administração de tenofovir alafenamida, a radioatividade plasmática de [14C] demonstrou ter um perfil dependente do tempo, sendo o tenofovir alafenamida a espécie mais abundante nas primeiras horas iniciais e o ácido úrico no restante período de tempo.

Eliminação

A emtricitabina é excretada principalmente pelos rins, sendo que aproximadamente 86% da dose foi recuperada na urina e aproximadamente 14% nas fezes. Treze por cento da dose de emtricitabina foi recuperada na urina sob a forma de três metabolitos. A depuração sistémica da emtricitabina apresentou uma média de 307 ml/min. Após a administração oral, a semivida de eliminação da emtricitabina é de aproximadamente 10 horas.

A semivida da eliminação terminal da rilpivirina é de aproximadamente 45 horas. Após a administração oral de uma dose única de rilpivirina [14C], em média 85% e 6,1% da radioatividade pode ser recuperada nas fezes e na urina, respetivamente. Nas fezes, a rilpivirina inalterada representou, em média, 25% da dose administrada. Na urina, apenas foram encontradas quantidades vestigiais de rilpivirina inalterada (< 1% da dose).

A excreção renal do tenofovir alafenamida intacto é uma via menor em que < 1% da dose é eliminada na urina. O tenofovir alafenamida é eliminado principalmente após o metabolismo de tenofovir. O tenofovir é eliminado por via renal, tanto por filtração glomerular como por secreção tubular ativa.

Farmacocinética em populações especiais

Idade, género e etnia
Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas clinicamente relevantes devidas à idade, género ou etnia com emtricitabina, rilpivirina ou tenofovir alafenamida.

População pediátrica
A farmacocinética da rilpivirina em doentes pediátricos infetados com VIH-1 sem terapêutica antirretroviral prévia com idade compreendida entre os 12 e < 18 anos que receberam 25 mg de rilpivirina uma vez por dia foi comparável à dos doentes adultos infetados com VIH-1 sem terapêutica prévia que receberam 25 mg de rilpivirina uma vez por dia. Não houve impacto do peso corporal na farmacocinética da rilpivirina em doentes pediátricos no Estudo C213 (33 a 93 kg), semelhante ao que se observou nos adultos. A farmacocinética da rilpivirina em doentes pediátricos < 12 anos está a ser investigada.

As exposições de emtricitabina e tenofovir alafenamida administrados com elvitegravir + cobicistate atingidas em 24 doentes pediátricos com 12 a < 18 anos foram semelhantes às exposições atingidas em adultos sem terapêutica prévia (Tabela 6).

Tabela 6: Farmacocinética da emtricitabina e tenofovir alafenamida em adolescentes e adultos sem terapêutica prévia com antirretrovirais

AdolescentesAdultos
Emtricitabina + tenofovir alafenamidaEmtricitabina + tenofovir alafenamida
FTCaTAFbTFVbFTCaTAFcTFVc
AUCtau (ng•h/ml)14 424,4 (23,9)242,8 (57,8)275,8 (18,4)11 714,1 (16,6)206,4 (71,8)292,6 (27,4)
Cmax (ng/ml)2265,0 (22,5)121,7 (46,2)14,6 (20,0)2056,3 (20,2)162,2 (51,1)15,2 (26,1)
Ctau (ng/ml)102,4 (38,9)bN/A10,0 (19,6)95,2 (46,7)N/A10,6 (28,5)

FTC = emtricitabina; TAF = tenofovir alafenamida; TFV = tenofovir, N/A = não aplicável
Os dados são apresentados sob a forma de média (%CV).
a   n = 24 adolescentes (GS-US-292-0106); n = 19 adultos (GS-US-292-0102).
b   n = 23 adolescentes (GS-US-292-0106), análise PK populacional).
c   n = 539 (TAF) ou 841 (TFV) adultos (GS-US-292-0111 e GS-US-292-0104, análise PK populacional)

Compromisso renal
Não se observaram diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de tenofovir alafenamida ou tenofovir entre indivíduos saudáveis e doentes com compromisso renal grave (CrCl estimada ≥ 15 ml/min e < 30 ml/min) num estudo de fase I com tenofovir alafenamida. Num estudo de fase I separado com emtricitabina apenas, a exposição sistémica média da emtricitabina foi mais elevada em doentes com compromisso renal grave (CrCl estimada < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) do que em indivíduos com função renal normal (11,8 µg•h/ml). A segurança de emtricitabina + tenofovir alafenamida não foi estabelecida em doentes com compromisso renal grave (CrCl estimada ≥ 15 ml/min e < 30 ml/min).

As exposições à emtricitabina e tenofovir nos 12 doentes com doença renal terminal (CrCl estimada < 15 ml/min) sujeitos a hemodiálise crónica que receberam emtricitabina + tenofovir alafenamida em associação com elvitegravir + cobicistate na forma de comprimido de associação de dose fixa34 (E/C/F/TAF) no estudo GS-US-292-1825 foram significativamente mais elevadas do que as observadas nos doentes com função renal normal. Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de tenofovir alafenamida nos doentes com doença renal terminal sujeitos a hemodiálise crónica comparativamente com a dos doentes com função renal normal. Não foram identificadas questões de segurança adicionais nos doentes com doença renal terminal sujeitos a hemodiálise crónica a receber emtricitabina + tenofovir alafenamida, administrados com elvitegravir + cobicistate na forma de comprimido de associação de dose fixa (ver secção 4.8).

Não existem dados de farmacocinética sobre a emtricitabina ou o tenofovir alafenamida em doentes com doença renal terminal (CrCl estimada < 15 ml/min) não sujeitos a hemodiálise crónica. A segurança de emtricitabina e tenofovir alafenamida não foi estabelecida nestes doentes.

A farmacocinética da rilpivirina não foi estudada em doentes com insuficiência renal. A eliminação renal da rilpivirina não é significativa. Em doentes com compromisso renal grave ou com doença renal terminal, as concentrações plasmáticas podem ser aumentadas devido a alteração da absorção do medicamento, distribuição e/ou metabolismo secundário para disfunção renal. Como a rilpivirina apresenta uma ligação elevada às proteínas plasmáticas é pouco provável que a mesma seja removida de forma significativa por hemodiálise ou por diálise peritoneal (ver secção 4.9).

Compromisso hepático
A farmacocinética da emtricitabina não foi estudada em doentes com graus variáveis de insuficiência hepática; contudo, a emtricitabina não é significativamente metabolizada pelas enzimas hepáticas, portanto o impacto do compromisso hepático deve ser limitado.

O cloridrato de rilpivirina é principalmente metabolizado e eliminado pelo fígado. Num estudo que comparou 8 doentes com compromisso hepático ligeiro (Classe A de Child-Pugh) com 8 controlos correspondentes e 8 doentes com compromisso hepático moderado (Classe B de Child-Pugh) com 8 controlos correspondentes, a exposição à dose múltipla de rilpivirina foi 47% mais elevada nos doentes com compromisso hepático ligeiro e 5% mais elevada nos doentes com compromisso renal moderado. No entanto, não se pode excluir que a exposição à rilpivirina farmacologicamente ativa, não ligada, esteja significativamente aumentada com o compromisso moderado. A rilpivirina não foi estudada em doentes com compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh) (ver secção 4.2).

Não se observaram alterações clinicamente relevantes na farmacocinética do tenofovir alafenamida ou do seu metabolito tenofovir em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado. Em doentes com compromisso hepático grave, as concentrações plasmáticas totais de tenofovir alafenamida e tenofovir são inferiores às observadas em indivíduos com função hepática normal. Quando corrigido o efeito da ligação às proteínas, as concentrações plasmáticas de tenofovir alafenamida não ligado (livre) são semelhantes no compromisso hepático grave e na função hepática normal.

Coinfeção com o vírus da hepatite B e/ou hepatite C
A farmacocinética da emtricitabina, rilpivirina e do tenofovir alafenamida não foram completamente avaliadas em doentes coinfetados pelo vírus da hepatite B e/ou C.

Gravidez e pós-parto
Após a administração de 25 mg de rilpivirina, uma vez por dia, como parte integrante de um regime antirretroviral, a exposição total de rilpivirina foi inferior durante a gravidez (semelhante no 2.º e 3.º trimestres), em comparação com o pós-parto. A diminuição na fração livre não ligada (ou seja, ativa) da exposição de rilpivirina durante a gravidez, em comparação com o pós-parto, foi menos pronunciada do que para a exposição total de rilpivirina.

Em mulheres a tomar 25 mg de rilpivirina, uma vez por dia, durante o 2.º trimestre de gravidez, os valores médios intra-individuais relativamente aos valores de Cmax, AUC24h e Cmin da rilpivirina total foram 21%, 29% e 35% inferiores, em comparação com o pós-parto, respetivamente; durante o 3.º trimestre de gravidez, os valores de Cmax, AUC24h e Cmin foram 20%, 31% e 42% inferiores, em comparação com o pós-parto, respetivamente.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

 Os dados não clínicos com a emtricitabina não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo
estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade,
potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.


Os dados não clínicos com o cloridrato de rilpivirina não revelam riscos especiais para o ser humano,
segundo estudos de farmacologia de segurança, disposição medicamentosa, genotoxicidade, potencial
carcinogénico, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento. A toxicidade hepática associada à indução
da enzima hepática foi observada nos roedores. Foram notados efeitos do tipo colestase nos cães.


Estudos de carcinogenicidade com rilpivirina em ratinhos e ratos revelaram um potencial tumorigénico
específico para estas espécies, mas são vistos como não tendo relevância para os humanos.


Os estudos não clínicos de tenofovir alafenamida no rato e no cão revelaram que o osso e o rim são os
órgãos alvo primários de toxicidade. A toxicidade óssea foi observada como redução da densidade
mineral óssea no rato e no cão, com exposições de tenofovir pelo menos quatro vezes superiores às
que são esperadas após a administração de Odefsey. Observou-se a presença de uma infiltração
mínima de histiócitos no olho em cães com exposições de tenofovir alafenamida e de tenofovir
aproximadamente 4 e 17 vezes superiores, respetivamente, às que são esperadas após a administração
de Odefsey.


O tenofovir alafenamida não foi mutagénico nem clastogénico em estudos convencionais de
genotoxicidade.


Apenas foram realizados estudos de carcinogenicidade e um estudo peri/pós-natal no rato com o
tenofovir disoproxil fumarato, uma vez que a exposição de tenofovir é menor no rato e no ratinho após
a administração de tenofovir alafenamida, em comparação com o tenofovir disoproxil fumarato. Não
se demonstraram riscos especiais para o ser humano segundo estudos convencionais de potencial
carcinogénico e toxicidade reprodutiva e desenvolvimento. Os estudos de toxicidade reprodutiva em
ratos e coelhos não demonstraram alterações nos parâmetros de acasalamento, fertilidade, gravidez ou
nos parâmetros fetais. No entanto, o tenofovir disoproxil fumarato reduziu o índice de viabilidade e o
peso das crias num estudo de toxicidade peri/pós-natal com doses tóxicas maternas.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido


Croscarmelose sódica
Lactose (como mono-hidrato)
Estearato de magnésio
Celulose microcristalina
Polissorbato 20
Povidona


Revestimento por película


Macrogol
Álcool polivinílico
Talco
Dióxido de titânio (E171)
Óxido de ferro negro (E172)

6.2 Incompatibilidades

 Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

 Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. Manter o frasco bem fechado.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de polietileno de alta densidade (PEAD) com uma cápsula de fecho de polipropileno de rosca
contínua, resistente à abertura por crianças, revestido com um revestimento de folha de alumínio com
ativação por indução, contendo 30 comprimidos revestidos por película. Cada frasco contém exsicante
de sílica gel e um tampão de poliéster.


Estão disponíveis as seguintes apresentações: embalagens contendo 1 frasco de 30 comprimidos
revestidos por película e embalagens contendo 90 (3 frascos de 30) comprimidos revestidos
por película.


É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

 Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlanda

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/16/1112/001
EU/1/16/1112/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 de junho de 2016
Data da última renovação: 14 de janeiro de 2021

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

 01/2021

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência
Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu